FDA 終結百年動物實驗史 AI、器官晶片將如何接棒藥物開發？

2024 年 4 月，美國食品藥物管理局（FDA）宣佈一項具有劃時代意義的公告，：正式提出有關動物實驗減量的新計畫，針對單株抗體及其他藥物，FDA將採納多種動物實驗替代方案，包含基於人工智慧(AI)的演算法模型、人源類器官及器官晶片模型，以及真實世界人體數據等。

這項決定，不只是實驗室技術的升級，更是全球藥物評估方式的一場重大轉變，也宣告了超過100年來仰賴動物試驗的開發流程，已逐漸開始鬆動。

早在 2022 年，美國國會就通過了《FDA現代化法案2.0》（FDA Modernization Act 2.0），正式取消藥廠在開發新藥時必須進行動物實驗的法律規定。不過，那時還只是法律，而在執行層面，FDA 直到今年才明確表示，藥廠可以改用非動物方法申請臨床試驗（IND），並將根據新標準來評估藥品安全與有效性。

可以取代實驗鼠、狗和猴子的「新科技」，到底有哪些？FDA 明確列出三大核心技術，也就是所謂的「新方法學」：AI 演算法、器官晶片/類器官、真實世界人體數據。

AI 演算法毒性模型藥物評估的「數位天眼」

在過去的開發流程中，一顆新藥從實驗室走到藥局，平均要耗時 12 年以上、至少需要 24 億美元，而其中 10% 花費用在動物實驗。但這些動物實驗不但貴、慢、道德爭議大，成功率還不怎麼高——根據統計，有超過九成在動物實驗中成功的藥，最後仍在人體試驗階段失敗。

AI 模型為這問題提供全新的解法。例如「AI 毒性預測模型」，先讓電腦讀懂過去數十萬筆藥物資料，包含藥物的化學結構、毒性反應、副作用報告，再學會判斷一種新藥可能會對人體造成哪些風險。舉例來說，它能預測藥物是否會造成肝臟受損、心律不整，甚至與基因突變有關的風險。

像美國的 Tox21 計畫，就是由 FDA、NIH 與多家藥廠共同合作，訓練出能分析上萬種化合物的毒性模型。還有 DeepTox、IBM Watson 等 AI 平台，也都開始應用在藥物初步篩選上。

美國期刊《frontiers》指出，預測藥理作用主要的進展包括：

• QSAR，一種用於藥物設計與毒性預測的計算模型技術，透過分析化合物的結構特徵（化學描述符），來預測其在生物體內的活性或作用效果。

• 像 Tox21 這類的公共毒性數據資料庫，使人工智慧模型的開發成為可能。

• 整合化學與生物檢測數據的深度神經網路，用於預測各種不同的風險。

•自然語言處理技術，以當前大型語言模型的蓬勃發展為代表，能用來挖掘過去的動物實驗研究與文獻資料。

•透過可解釋人工智慧（xAI）技術來說明模型的行為。

人工智慧有望徹底改變預測毒理學、藥物設計、作用機制理解、風險評估與證據整合等領域。它能處理多維度的資料，並掌握不確定性，用於建立更具韌性的機率型風險模型。

不過，專家提醒，AI 所生成的知識圖譜，也可能與不良結果途徑（adverse outcome pathways）建立連結。因此，偏誤、可重現性與可解釋性依然是 AI 發展過程中的重大挑戰，AI 模型的建立也仰賴大量經過精心整理的訓練資料。

FDA 表示，未來如果藥廠能提供這些 AI 模型預測出來的安全數據，而且數據可信，就能縮短申請流程，甚至跳過動物試驗這一關。這對藥廠來說，無疑是效率上的大躍進。

器官晶片和類器官：實驗室裡的「迷你人體」

除了 AI 模型，另一大技術亮點就是「器官晶片」與「類器官」。器官晶片看起來像是一個小小的透明板，但裡面其實有微型管道和人類細胞，能模擬肺在呼吸、心臟跳動、腎臟過濾等功能。這項技術最早由哈佛大學的 Wyss 研究所開發，甚至被世界經濟論壇（WEF）評為全球十大新興科技之一。

而「類器官」則是用人類細胞培養出來的 3D 微型器官，比如「迷你肝臟」、「迷你腸道」、「微型腦組織球」，能夠進行長期觀察，是評估癌症、免疫疾病、腸道反應等藥效的利器。

過去這些技術多被當成輔助，但現在 FDA 正式承認，這些人體模擬平台，將被視為正式藥物評估依據，不再只是補充資料。

這同時也代表，過去屬於小規模研究的領域，轉變為透過高通量篩選（HTS）、Omics 技術（如基因體學、蛋白質體學等）、電子健康紀錄等方式，產生大量且異質化的數據證據。這種指數級的數據增長，再加上電腦算力的快速提升，為導入人工智慧技術、強化化學物質篩選與危害評估，創造了前所未有的機會。

美國期刊《frontiers》認為，早期以規則為基礎的專家系統，已逐漸被現代的機器學習模型所取代，尤其是深度學習（deep learning）模型，能從龐大資料中找出隱含模式，用來預測化學物質的毒性風險。值得注意的是，這些方法對於預測何種效應本身是中立的，亦即它們不特定只用於某一類型的效應；而類似的方法也可用來預測藥理作用。

此外，FDA 也指出，未來如果藥品已經在其他監管標準相近的國家做過人體試驗，那麼美國就可以不用再重複一次動物試驗，直接納入這些真實世界數據來做審查依據。這等於大幅提升國際藥物同步上市的機會，也省去許多不必要的測試。